Longembolie (LE)

Er is sprake van hemodynamische instabiliteit / hoog risico longembolie in geval van:

• Hartstilstand
• Een systolische bloeddruk < 90 mmHg of vasopressoren om een systolische bloeddruk > 90 mmHg te handhaven EN eindorgaanhypoperfusie (veranderde mentale toestand, oligurie/anurie, verhoogd lactaat, koude acra) 
• Aanhoudende systolische bloeddruk < 90 mmHg of daling van systolische bloeddruk > 40 mmHg gedurende ten minste 15 minuten zonder duidelijke andere verklaring (ritmestoornis/sepsis/hypovolemie)

NB. 1 Syncope alléén voldoet niet aan de criteria voor hoog risico longembolie.
NB. 2 Alléén een hoge PESI score (PESI klasse V) staat niet gelijk aan hoog risico longembolie.

Behandeling - Systemische trombolyse

Systemische trombolyse is de eerste behandeloptie bij patiënten met een hoog risico longembolie, mits er geen contra-indicaties zijn. Bij aanwezigheid van contra-indicaties of twijfel over de trombolyse-indicatie: neem contact op met PERT (DD vasculair geneeskundige via sein 64012 of centrale (diensturen), Zenya 062143). 

Contra-indicaties voor systemische trombolyse bij acute longembolie

Absolute contra-indicatie: zeer hoog risico op bloeding na trombolyse

• voorgeschiedenis van bloedig CVA of CVA van onbekende origine 
• ischemisch CVA < 6 maanden 
• neoplasma van centrale zenuwstelsel
• majeur trauma, chirurgie of hoofdletsel < 3 weken 
• hemorragische diathese 
• actieve bloeding 

Relatieve contra-indicatie: hoog risico op bloeding na trombolyse

• TIA in de laatste 6 maanden
• (orale) antistolling
• zwangerschap of week 1 postpartum
• traumatische reanimatie
• recente veneuze of arteriële punctie die niet afdrukbaar is
• onvoldoende gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >180mmHg)
• ernstige leverziekte
• infectieuze endocarditis
• onbehandeld ulcuslijden 

NB. In de huidige Europese richtlijnen is een trombopenie < 50 geen contra-indicatie voor trombolyse. Er wordt geadviseerd om trombocyten > 50 na te streven bij start trombolyse.

Behandelingsschema rtPA (alteplase)

NB. Indien er sprake is van een reanimatiesetting (zonder circulatie) wordt er tenecteplase (metalyse) toegediend, omwille van 1) het toedieningsgemak en 2) bredere DD bij circulatiestilstand.

Na trombolyse

Start direct ongefractioneerde heparine (UFH – tabel 1), gevolgd door continue infusie op geleide van de aPTT (tabel 2). T.z.t. kan overgestapt worden op orale antistolling.

Tabel 1. Oplaaddosis ongefractioneerde heparine

Tabel 2. Normogram ongefractioneerde heparinedosering op geleide aPTT

* Indien de aPTT onvoldoende verlenging laat zien of er onverklaarbare trombose optreedt onder UFH therapie, bepaal anti-Xa UFH (zie Zenya 030538 voor werkwijze). NB. heroverweeg gebruik LMWH zodra situatie gestabiliseerd is.

Definitie: RR systolisch > 90 mmHg en geen tekenen van obstructieve shock.

Voor de diagnostiek bij vermoeden longembolie wordt gebruik gemaakt van het YEARS algoritme (figuur 1). Voor diagnostiek bij graviditeit, zie Zenya 022062 Antistollingsbeleid tijdens zwangerschap en postpartum (6 weken).

Vervolgbeleid

• Geen longembolie: geen behandeling.
• CT-scan: de CT angio dient in principe direct verricht te worden, tenzij er maatregelen ter preventie contrastallergie of nefropathie nodig zijn.

Interpretatie CT

• Normale CT angio: longembolie uitgesloten
• Positieve CT angio: longembolie aangetoond, indicatie voor behandeling
• Technisch niet interpreteerbare CT angio: maak compressie echo van de benen.
   - Indien positief: behandelen als longembolie
   - Indien negatief: overweeg perfusie-ventilatie scan of a. pulmonalis angiografie

Indicatie long perfusie-ventilatie scan

Alternatief voor een CT angio indien sprake is van niet-interpreteerbare CT, contrast allergie of nierinsufficiëntie.

• Normale perfusiescan: longembolie uitgesloten
• "High probability" uitslag: longembolie bewezen
• Niet conclusief onderzoek ("non high probability"): de diagnose longembolie dient nog bevestigd te worden. Opties: duplex beenvaten, of pulmonalisangiografie (tenzij contra-indicatie), of echocardiografie.

Additioneel onderzoek

Bij alle patiënten met een longembolie wordt vóór behandeling Hb, INR, aPTT (bij indicatie (UFH) heparine), trombocytenaantal, leverenzymen (ALAT, ASAT)  en nierfunctie (kreatinine) bepaald. ECG, bloedgasanalyse en X-thorax hebben betekenis bij de differentiële diagnostiek.

Er is geen plaats voor diagnostiek naar een asymptomatische DVT als een longembolie is aangetoond, vanwege gebrek aan therapeutische consequenties (Kahn et al. Lancet 2014).

Risicostratificatie

Na vaststelling van een longembolie is risicostratificatie noodzakelijk voor de voorspelling van de mortaliteit. Bepaal de PESI score (tabel 3, online calculator) en bijbehorende klasse:

• PESI klasse I of II: laag risico
• PESI klasse III-V:
   - Intermediair-hoog risico: zowel functionele tekenen van RV belasting (CT scan (RV/LV ratio > 0.9) of echocardiografie) als positieve biochemische marker (hsTnT > 14 ng/mL of NTproBNP > 70 pmol/L).
   - Intermediair-laag risico: indien niet aan voorgaande criteria voldaan wordt.

Tabel 3. PESI score

Plaats van behandeling a.h.v. risicostratificatie

Er zijn 3 mogelijkheden met betrekking tot de plaats van behandeling (figuur 2):

1. Opname bewaakte afdeling
   a. Hemodynamisch instabiele patiënten
   b. PESI klasse III-V 'intermediair-hoog risico'
2. Opname verpleegafdeling
   a. PESI klasse I-II bij aanwezigheid Hestia criteria (tabel 4) of keuze behandelaar
   b. PESI klasse III-V 'intermediair-laag risico'
3. Thuisbehandeling
   a. PESI klasse I-II indien geen van de Hestia criteria (tabel 4) van toepassing zijn

Tabel 4. Hestia criteria

Plaats van behandeling bij actieve maligniteit

Patiënten met een actieve maligniteit vallen frequent buiten 'laag risico' stratificatie. De mortaliteit van een per toeval ontdekte longembolie, die ook bij gerichte anamneses volstrekt asymptomatisch is, is echter ook in deze groep laag (3%). Hoewel niet gevalideerd in prospectieve studies is (vroege) thuisbehandeling bij asymptomatische longembolie te overwegen, mits aan geen van de Hestia criteria voldaan wordt.

Behandeling intermediair hoog risico LE

Definitie: PESI klasse III-V, met zowel functionele rekenen van RV belasting (CT scan (RV/LV ratio > 0.9) of echocardiografie) als positieve biochemische marker (hsTnT > 14 ng/mL of NTproBNP > 70 pmol/L).

Bij patiënten met een bewaakte opname-indicatie gaat de voorkeur uit naar een parenteraal middel (LMWH/UFH). Er is GEEN trombolyse indicatie. Bij verhoogde kans op slechte uitkomst (bijvoorbeeld respiratoir falen, shock index > 1, ….) laagdrempelig PERT activatie via DD vasculair geneeskundige (64012 of via centrale (diensturen), Zenya 062143).

Wij adviseren:  

• therapeutische dosering LMWH op geleide van gewicht (tabel 5) OF 
• UFH (met name gedurende de eerste 12-24u bij tekenen van shock/hemodynamische instabiliteit omwille van de snelle werking) - eenmalige bolus 80EH/kg, max. 8000EH, gevolgd door continue infusie op geleide van aPTT (tabel 6)

Tabel 5. Therapeutisch LMWH (Tinzaparine ((Innohep®) 20.000IE/ml) op geleide van gewicht

Tabel 6. Normogram ongefractioneerde heparinedosering op geleide aPTT

* Indien de aPTT onvoldoende verlenging laat zien of er onverklaarbare trombose optreedt onder UFH therapie, bepaal anti-Xa UFH (zie Zenya 030538 voor werkwijze). NB. heroverweeg gebruik LMWH zodra situatie gestabiliseerd is.

Bij klinische verslechtering komen patiënten mogelijk alsnog in aanmerking voor systemische trombolyse en/of mechanische trombectomie.

Behandeling intermediair laag en laag risico LE

Voor de medicamenteuze behandeling van een intermediair laag en laag risico longembolie bestaan 2 gelijkwaardige opties: 

1. Behandeling met DOAC of
2. Behandeling met LMWH en vitamine K-antagonisten (VKA) (streefwaarde INR 2.0-3.0) 

De keuze kan gemaakt worden op basis van patiëntkarakteristieken, voorkeur van de patiënt en/of voorkeur/ervaring van de voorschrijvend specialist. In het MUMC+ hebben we besloten dat onze voorkeur uit gaat naar behandeling met een DOAC.

NB. Bij een actieve maligniteit: overweeg DOAC, waarbij rekening gehouden moet worden met tyrosinekinaseremmer (TKI) interacties. In het geval van gastro-intestinale en urogenitale laesies is LMWH eerste keus behandeling. Overleg zo nodig met de hoofdbehandelaar.

Bij een subsegmentele longembolie is extra verificatie nodig of het echt een nieuwe longembolie betreft (zoals revisie eerdere CT onderzoeken). De behandeling is in principe gelijk aan centralere embolieën. Op individuele basis kan, bijvoorbeeld bij zeer hoog bloedingsrisico, een andere afweging gemaakt worden.

Bij recidief longembolie tijdens adequate antistolling kan overleg plaatsvinden met de internist-vasculair geneeskundige, sein 4012 (tijdens kantooruren), buiten kantooruren dienstdoende interne, sein 4664.

Behandeling met directe orale anticoagulantia (DOAC)

In het MUMC+ heeft Apixaban (Eliquis ®) de voorkeur t.o.v. andere DOAC voor wat betreft de behandeling van VTE. Start Apixaban volgens onderstaand schema:

• Dag 1 t/m 7: 2 dd 10 mg (2 dd 2 tabl. 5 mg)
• Vanaf dag 8: 2 dd 5 mg

Instructie

• Geen voorafgaande dosis LMWH nodig bij Apixaban
• Dien 1ste dosering Apixaban 10 mg (2 tabl. 5 mg) toe op de SEH
• Geef informatie over gebruik, bijwerkingen en benadruk het belang van therapietrouw
• Geef recept met dosering volgens bovenstaand schema mee en verwijs patiënt naar poliklinische apotheek van het MUMC+

Indien de voorkeur gegeven wordt aan het voorschrijven van een andere DOAC, raadpleeg dan Zenya 030539 voor dosering en instructies.

Contra-indicaties voor DOAC:

1. Ernstige nierfunctiestoornis 
       Dabigatran eGFR <30 ml/min.
       Apixaban, edoxaban, rivaroxaban eGFR <15 ml/min.
2. Zwangerschap of borstvoeding
3. Gelijktijdig gebruik van azol-antimycotica (ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol), HIV proteaseremmers (bv. ritonavir) of sterke inductoren van CYP3A4 en P-gp (carbamazepine, fenobarbital, fenytoine, rifampicine, sint-janskruid)
4. Patiënten met een mechanische hartklepprothese
5. Ernstige leverfunctiestoornissen of leverziekte met een afgenomen levensverwachting, stollingsstoornissen en/of trombocytopenie
6. Actieve maligniteit met gastro-intestinale of urogenitale laesies, of TKI interacties
7. Bekende laesie met significante kans op ernstige bloedingen (zoals recent hersen/ruggenmergletsel, recente operatie aan hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, oesophagusvarices, arterioveneuze malformaties of ernstige intra spinale of intracerebrale vaatafwijkingen)
8. Actieve, klinisch significante bloedingen

Behandeling met LMWH en vitamine K-antagonisten (VKA)

De behandeling bestaat uit een combinatie van eenmaal daags een therapeutische dosering LMWH (Tinzaparine (Innohep®)) en coumarinederivaten (vitamine K-antagonisten). LMWH en vitamine K-antagonist worden tegelijk gestart, tenminste 5 dagen in combinatie tot de INR gedurende tenminste 2 opeenvolgende dagen de gewenste waarde heeft bereikt.

     Startdosering acenocoumarol: 6-4-2 tabletten - controle INR 
                             (>70 jaar of met verhoogd bloedingsrisico: 4-2-1 of 3-2-1 tabl.)

     Startdosering fenprocoumon: 4-2-1 tabletten - controle INR
                             (>70 jaar of met verhoogd bloedingsrisico: 3-1-½ of 2-1-½ tabl.)

De dosering van de orale antistolling vindt plaats op geleide van de INR (range 2.0-3.0) (zie Zenya 022058 Orale antistolling met vitamine K-antagonisten). 

Therapeutisch LMWH (Tinzaparine (Innohep®) 20.000IE/ml) wordt gedoseerd op geleide van het lichaamsgewicht volgens onderstaand schema:

Bij nierinsufficiëntie dosering Tinzaparine aanpassen**:

• Kreatinineklaring 30-60 ml/min: geen aanpassing
• Kreatinineklaring <30 ml/min: geen aanpassing
• Kreatinineklaring <20 ml/min: overweeg patiënt op te nemen voor behandeling met ongefractioneerde heparine (UFH) in plaats van LMWH (Zie voor oplaaddosis en infusie Zenya 022060)

** Bij gebruik LMWH langer dan 3 dagen; anti-Xa spiegel bepalen (4 uur na toediening) en o.b.v. spiegel dosering aanpassen in overleg met internist-vasculair geneeskundige. 

Instructie

• Dien 1ste gift Tinzaparine toe op de SEH
• Geef uitleg aan de patiënt / naasten indien zij het toedienen in de thuissituatie zelf doen
• Bij langer dan 1 week LMWH dient het trombocytenaantal gecontroleerd te worden (risico op heparine geïnduceerde trombopenie; HIT).
• Bij patiënten op LMWH met lichaamsgewicht <60 kg of >120 kg, zwangeren of patiënten met gestoorde nierfunctie: overweeg anti-Xa te bepalen (topspiegel 4 uur na toediening).
• Bij verdenking op, of voorgeschiedenis van HIT (heparine-geïnduceerde trombopenie, zie Zenya 002910) géén LMWH of UFH geven, maar overleggen met consulent hematologie.
• Geef informatie over gebruik en bijwerkingen, en benadruk het belang van therapietrouw
• Geef recept met dosering volgens bovenstaand schema mee en verwijs patiënt naar poliklinische apotheek van het MUMC+. 

Vena Cava filters

Deze filters kunnen longembolieën tegenhouden, echter ook trombose induceren. Alleen te overwegen bij progressie veneuze trombo-embolie ondanks therapeutische antistolling (Trousseau syndroom) of bij absolute contra-indicatie tegen antistolling.

Lokale, katheter-geleide therapie

Bij indicatie en contra-indicatie voor systemische trombolyse zijn katheter-geleide therapieën met succes toegepast.

Compressietherapie op indicatie bij gedocumenteerde diep veneuze trombose (zie Zenya 003015, Diagnostiek en behandeling DVT).

• Nacontrole vindt primair plaats door de hoofdbehandelaar (longarts, internist of cardioloog)
• Poliklinische controle heeft onder andere tot doel: 
      - Educatie, compliantie bevorderen
      - Opsporen recidief, complicaties (CTEPH) of bijwerkingen
      - Evalueren persisterende indicatie antistolling en afweging bloedingsrisico
• Bij DVT: nacontrole conform protocol DVT (Zenya 003015).
• Behandelduur: 
  - Voor een eerste geluxeerde longembolie (bij tijdelijke risicofactor) geldt een behandelduur van 3-6 maanden. 
  - Voor een idiopathische longembolie is de minimale behandelduur 3 maanden. De definitieve behandelduur wordt vastgesteld bij poliklinische controle. Een recidief longembolie (2e VTE) wordt in principe voor onbepaalde duur behandeld. De ACCP en CBO richtlijnen bevelen bij een idiopathische longembolie en geen hoog bloedingsrisico een onbepaalde duur van de behandeling aan met tenminste jaarlijkse evaluatie van het bloedingsrisico, waaronder jaarlijks nierfunctiecontrole.
• Er bestaat geen medische noodzaak om patiënten die goed zijn ingesteld op een vitamine K-antagonist (VKA) actief om te zetten naar DOAC-therapie.
• Bij alle patiënten is er mogelijkheid voor consultering door poli vasculaire geneeskunde voor nadere analyse oorzaken longembolie; trombofilie onderzoek bij patiënten <50 jaar, occulte maligniteit, counseling i.v.m. optimale duur antistolling, genetica aspecten etc. 
• Voor patiënten met doorgemaakte acute hemodynamische instabiliteit en/of RV-dysfunctie bestaat de mogelijkheid van nacontrole via de polikliniek pulmonale arteriële hypertensie cardiologie voor onder meer diagnostiek op chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie. Dit is geïndiceerd indien er nog aanwijzingen zijn voor rechter ventrikel belasting of decompensatio cordis 3 maanden na event of bij persisterende dyspnoe, ook als er geen RV dysfunctie bestond op het acute moment.